Amaurosi congenita di Leber

Introduzione
L’amaurosi congenita di Leber (ACL) è una forma di retinopatia caratterizzata da severa ipovisione o cecità già presenti alla nascita o ad esordio nei primi sei mesi di vita.
I bambini affetti da tale patologia presentano movimenti oculari caotici, erratici e pupille scarsamente reattive alla luce.
L’ACL rappresenta il 10-18% dei casi di cecità congenita nei bambini; la sua incidenza è di 2-3 per 100.000 bambini nati.
È stata descritta per la prima volta nel 1869 ad opera di Theodor von Leber, un oftalmologo tedesco all’epoca consulente in una scuola per bambini ipovedenti. Leber ha ipotizzato che l’ACL fosse una forma di retinopatia ereditaria, dal momento che il 25% dei genitori dei bambini da lui osservati erano consanguinei.
Leber ha inoltre descritto un aspetto normale del fondo oculare nelle fasi iniziali della malattia ed una progressiva comparsa di alterazioni pigmentarie nelle epoche successive. Il coinvolgimento retinico è stato confermato nel 1954 quando Franceschetti e Dieterle hanno dimostrato la presenza, in tutti i soggetti con ACL, di un elettroretinogramma (ERG) estinto o marcatamente ipovoltato sia nella risposta fotopica (espressione dell’attività dei coni maculari) sia in quella scotopica (per compromissione dei bastoncelli).
Nella maggior parte dei casi, l’ACL viene trasmessa con modalità autosomica recessiva: questo significa che la presenza in entrambi i genitori, peraltro sani, di un gene alterato comporta la probabilità del 25% di avere un figlio affetto dalla malattia.
I criteri diagnostici al momento riconosciuti, sebbene ancora dibattuti, sono quelli proposti da De Laey nel 1991:
• esordio di cecità o deficit visivo severo nei primi 6 mesi di vita
• reazioni pupillari torpide
• movimenti oculari erratici/nistagmo
• segni oculo-digitali (eye-pressing, eye-poking, eye-rubbing)
• Elettroretinogramma (ERG) (componente fotopica e scotopica) estinto o marcatamente ridotto
• Potenziali Evocati Visivi (PEV) assenti o alterati
• Fundus oculi variabile (normale, albino, pigmentato ecc.)
In aggiunta alle caratteristiche oculari sopra riportate, sono descritte in Letteratura altre anomalie variamente associate all’ACL: ritardo di sviluppo motorio, ritardo mentale, ipoplasia cerebellare ed alterazioni sistemiche. L’ACL probabilmente non rappresenta una singola entità di malattia: alcuni soggetti presentano unicamente un severo deficit visivo di origine retinica, altri mostrano un coinvolgimento multisistemico che può interessare l’apparato renale, cardiaco, scheletrico ed in particolare il sistema nervoso centrale (SNC).
La diagnosi differenziale di questa patologia è ulteriormente complicata dal fatto che diversi autori hanno descritto il quadro oculare dell’ACL in sindromi genetiche (Sindrome di Senior-Loken, Sindrome di Joubert, Sindrome di Saldino-Mainzer), in malattie metaboliche o in alcune patologie degenerative del SNC (ceroidolipofuscinosi neuronale infantile, A-betalipoproteinemia, ipertreoninemia, disfunzioni perossisomiali e mitocondriali).

CARATTERISTICHE OFTALMOLOGICHE
In accordo con i criteri di De Laey, i soggetti con ACL presentano un quadro di severa compromissione visiva rappresentato da grave ipovisione o cecitÞ completa di origine periferica, reazioni pupillari torpide, movimenti oculari caotici, nistagmo e segni oculo-digitali.
In aggiunta a tali sintomi, essenziali per la diagnosi di ACL, è possibile la presenza di altri segni oculari associati: cataratta, cheratocono, cheratoglobo e più frequentemente enoftalmo.

Capacità visive
L’entità del residuo visivo in questi soggetti è difficilmente determinabile con le metodiche tradizionali di valutazione. In genere vengono utilizzati metodi soggettivi basati ad esempio sulla capacità di percepire una fonte luminosa o il movimento delle mani dell’esaminatore poste davanti agli occhi o sulla capacità di contare le dita di una mano.
In Letteratura sono riportati alcuni studi (Fulton, 1996; Lambert 1997) in cui sono state usate metodiche più oggettive come ad esempio quelle basate sulla valutazione del comportamento spontaneo del bambino di fronte a target strutturati (es. a bande verticali bianche e nere) con lo scopo di quantificare, se possibile, il residuo visivo e di definirne l’andamento nel tempo.
In questi studi il residuo visivo si è mantenuto stabile nella maggior parte dei soggetti; in una minoranza di casi è migliorato o peggiorato nel tempo.
Questi due ultimi gruppi di soggetti potrebbero rappresentare un sottotipo di ACL e l’interesse degli studiosi, negli ultimi anni, è volto ad individuare eventuali correlazioni tra l’andamento nel tempo del deficit visivo ed il genotipo di ciascun soggetto.
Non è stata invece al momento individuata alcuna associazione significativa tra le modificazioni nel tempo delle capacità visive ed il restante quadro clinico, sia oculare che sistemico.

Segni oculo-digitali
I segni oculo-digitali, inizialmente descritti da Franceschetti in bambini con embriopatia rubeolica, sono così frequenti nei soggetti con ACL da essere inclusi tra i criteri diagnostici. Questi segni indicano una quasi completa cecità; sono comuni nell’infanzia e tendono a scomparire in adolescenza.
Il segno oculo-digitale di Franceschetti consiste di tre diversi comportamenti:
• pressione del bulbo oculare con il palmo della mano (“eye-pressing”)
• pressione del globo oculare con la punta del dito indice introdotta con forza in prossimità dei limiti laterali ossei dell’orbita del globo oculare fino ad arrivare allo spostamento mediale del globo oculare (“eye-poking”);
• strofinamento del bulbo oculare (“eye-rubbing”)
Questo fenomeno è considerato patognomonico dell’ACL, anche se non si osserva unicamente in questa patologia ma anche in bambini con cecità congenita legata ad altre malattie.
I fattori scatenanti la comparsa dei segni oculo-digitali sono variabili: frustrazione, ansia, noia, stimolazioni eccessive. Il significato di tali segni è controverso (vedi paragrafo relativo alle stereotipie).

Fundus Oculi
L’aspetto del fondo oculare è estremamente variabile: può essere normale, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, ma è più frequentemente caratterizzato da diversi tipi di anomalie.
Il reperto di più frequente riscontro è caratterizzato da alterazioni della pigmentazione retinica simili a quelle osservate nei casi di retinite pigmentosa, una retinopatia ereditaria che presenta alcune analogie cliniche e genetiche con l’ACL.
L’evoluzione del quadro funduscopico viene distinta in tre stadi:
• 1. inizialmente vi sono scarsi depositi granulari di pigmento nella zona maculare
• 2. dopo qualche anno si evidenziano tipiche lesioni a “sale e pepe” nell’area della macula
• 3. a partire dalla adolescenza compare un aspetto polimorfo della retina con aree di pigmentazione e di depigmentazione, macula atrofica e marcatamente pigmentata, pallore della papilla ottica.
Oltre alle alterazioni pigmentarie, nella ACL sono descritti anche altri reperti oftalmoscopici quali anomalie vascolari (es. restringimento dei vasi retinici), fondo marmorizzato, colobomi generalmente maculari.
La presenza di un “coloboma” maculare è stata per la prima volta descritta da Margolis et al. nel 1977; esso corrisponde istologicamente alla distruzione della regione maculare; pertanto non dovrebbe essere considerato come un vero coloboma. È possibile che i soggetti affetti da ACL con “coloboma” maculare rappresentino un sottotipo di ACL.
È importante sottolineare che le caratteristiche del fundus oculi spesso non sono correlate all’entità del deficit visivo.

Refrazione
La refrazione nei soggetti con ACL è variabile. Più comunemente è presente un vizio refrattivo di tipo ipermetropico; sono però descritti quadri di miopia anche elevata.

Alterazioni oculari associate
Segni oculari quali cheratocono, cataratta, cheratoglobo ed enoftalmo sono più comuni nei bambini con segni oculo-digitali suggerendo una loro possibile origine traumatica. Un’altra ipotesi prende invece in considerazione fattori genetici che potrebbero spiegare l’esistenza di un sottotipo di ACL con queste specifiche complicanze oculari.

Diagnosi differenziale da altre cause di grave ipovisione congenita
La ACL deve essere differenziata da altre patologie retiniche responsabili di severo deficit visivo congenito (es. cecità notturna stazionaria congenita, acromatopsia, retinite pigmentosa).
L’elemento diagnostico caratteristico e tipico dell’ACL è la presenza di un ERG estinto o marcatamente ridotto sia nella componente fotopica che in quella scotopica. La cecità notturna stazionaria congenita è caratterizzata da nictalopia (cioè “capacità di vedere di notte”), nistagmo e fundus oculi normale.
All’ERG la componente fotopica ha morfologia ed ampiezza discretamente conservate; la risposta scotopica è invece alterata. Questa patologia è causata da un difetto nella trasmissione scotopica (dai neuroni retinici ai fotorecettori) probabilmente dovuto ad un’alterazione dei neurotrasmettitori necessari per tale trasmissione mediata dai bastoncelli. In questi soggetti la prognosi visiva è buona.
L’acromatopsia è un disordine dei coni che si manifesta con ipovisione, fotofobia, nistagmo ed aspetto normale del fondo oculare. Una reazione pupillare paradossa (costrizione pupillare al buio) e un ERG di aspetto peculiare (estinto dopo stimolazione con luce rossa e preservazione dell’onda B dopo stimolazione con luce bianca) differenziano l’acromatopsia dall’ACL.
La retinite pigmentosa presenta alcune analogie con l’ACL: ipovisione, nistagmo, pigmentazione del fundus; alcuni dei geni responsabili di ACL (ad esempio, RPE65, CRX e TULP1), inoltre, sembrano essere coinvolti anche nella eziopatogenesi della retinite pigmentosa.
Alcuni elementi permettono però di differenziare le due patologie: nella retinite pigmentosa i depositi di pigmento risparmiano la macula, che è invece compromessa fin dall’esordio nell’ACL: pertanto l’ERG nella retinite pigmentosa presenta una precoce alterazione dell’onda scotopica, con relativo risparmio, almeno nelle fasi iniziali, dell’onda fotopica.
I pazienti affetti da retinite pigmentosa lamentano nictalopia e restringimento concentrico del campo visivo. Inoltre la retinite pigmentosa è una patologia progressiva con esordio e modalità di trasmissione variabili (autosomica dominante, autosomica recessiva e X-linked).
Un dato aggiuntivo che differenzia le due malattie è la conservazione della risposta alla luce nella retinite pigmentosa.

CARATTERISTICHE NEUROLOGICHE
In Letteratura sono descritte numerose e varie anomalie del sistema nervoso centrale associate alla ACL: ritardo mentale, ritardo di sviluppo psicomotorio, ipotonia muscolare, alterazioni neuroradiologiche ed elettroencefalografiche.

Ritardo mentale
Tra tutti i sintomi descritti in associazione alla ACL il ritardo mentale è stato quello maggiormente enfatizzato. Sono riportate in Letteratura percentuali molto variabili (dal 20 al 70%) relative alla sua frequenza che potrebbe essere stata sovrastimata per l’utilizzo di test non specifici per bambini con deficit visivo. Alstrom e Olson (1957) hanno riscontrato nella loro casistica, da cui erano stati esclusi soggetti con malattie neuropsichiatriche, una percentuale di ritardo mentale e/o epilessia del 17%. Schappert-Kimmijser (1959) ha osservato la presenza di sintomi neurologici o psichiatrici nel 26% dei suoi casi; Dekaban (1972) ha riscontrato un ritardo mentale in 18 dei 48 soggetti da lui studiati e Vaizey (1977) in 11 su 21 pazienti (questi 11 soggetti presentavano una anomalia strutturale del SNC). Nickel ed Hoyt (1982), pur concordando con quanti affermano che nella ACL ci possano essere delle anomalie della corteccia cerebrale o del cervelletto, affermano che il ritardo mentale non è una caratteristica della malattia. Casteels (1996) ha riportato una frequenza del 21.4% di ritardo mentale in bambini con ACL senza altri sintomi associati.
Da questa revisione della Letteratura si evince che il ritardo mentale può essere un sintomo associato alla ACL anche in assenza di anomalie strutturali del SNC; la sua valutazione richiede l’utilizzo di test standardizzati per bambini ipovedenti per non rischiare di sovrastimarne la ricorrenza.

Alterazioni neuroradiologiche
Gli studi neuroradiologici descrivono diverse anomalie cerebrali associate alla ACL come ad esempio microgiria, poligiria, porencefalia, anomala maturazione dei neuroni corticali, dilatazione ventricolare; la caratteristica di maggior rilievo è però rappresentata dalla ipoplasia del verme cerebellare.
Tale anomalia si riscontra in altre patologie, in particolare nella Sindrome di Joubert la cui relazione con la ACL deve essere ancora chiarita.
Nei soggetti con ACL è stato dimostrato (Steinlin, 1992) che la via visiva primaria ha un segnale di risonanza normale. In un articolo pubblicato da Curless un anno prima (1991) si affermava invece il contrario: due fratelli presentavano alla RMN cerebrale anomalie diffuse di segnale a carico della sostanza bianca.
La Steinlin, in riferimento a questi casi, ritiene fossero affetti da una malattia metabolica o da un sottotipo non noto di ACL. Secondo la Steinlin, infatti, nella ACL la mielinizzazione delle radiazioni ottiche rimane preservata nel tempo, nonostante l’ERG possa essere completamente estinto testimoniando quindi la presenza di una attività neurale sufficiente a iniziare e sostenere in normale processo di mielinizzazione o ad evitare una dismielinizzazione nelle radiazioni ottiche.
Probabilmente, come sottolinea la Steinlin, solo un quarto delle afferenze al corpo genicolato laterale proviene dalla retina, altre strutture (formazione reticolare e corteccia) inviano inputs e sostengono l’attività del corpo genicolato e delle radiazioni ottiche, evitandone la degenerazione. Tale osservazione contrasta però con quanto rilevato nei casi di distruzione retinica secondaria, in cui si assiste ad una degenerazione retrograda del sistema visivo, la cui gravità è inversamente proporzionale all’età del soggetto.

Alterazioni elettroencefalografiche
Secondo Nickel (1982) i bambini ipovedenti possono presentare anomalie epilettiche di alto voltaggio sulla corteccia occipitale (area visiva primaria), conseguenza della degenerazione transinaptica retrograda delle vie visive.
Nickel ritiene quindi che l’elettroencefalogramma (EEG) non sia utile per documentare la presenza di un primitivo coinvolgimento del SNC nei bambini con deficit visivo.
Secondo Jan (1988), invece, i soggetti ipovedenti non presentano anomalie epilettiformi all’EEG ad eccezione dei casi con danno cerebrale e che le considerazioni di autori come Nickel sono ancora influenzate dalle erronee conclusioni di Kelaway (1955) il quale riteneva che nei bambini con deficit visivo ci fosse un’attività elettrica anomala a livello della corteccia occipitale, conseguenza della deprivazione sensoriale visiva.
Jan ritiene invece che l’attività alpha possa essere influenzata dalla visione: la perdita della visione foveale, non della visione periferica, determina un’alterazione di tale attività. La regolazione del ritmo alpha sembra essere sensibile all’entità della perdita visiva; la sua frequenza e la sua reattività rimangono, infatti, normali nella maggior parte dei soggetti che conservano almeno la percezione della luce, a prescindere dall’epoca di insorgenza e dalla causa dell’ipovisione (ovviamente se è stata esclusa la presenza di lesioni cerebrali).
Secondo Jan, inoltre, bambini completamente ciechi, indipendentemente da quale sia la causa della cecità, possono presentare un tracciato caratterizzato dalla presenza di brevi sequenze di ritmo alpha normale che scompaiono e riappaiono spontaneamente in veglia e durante sonnolenza (“floating alpha”). Jan, pertanto, al contrario di Nickel, sosteneva che l’EEG fosse uno strumento fondamentale nella valutazione dei bambini ciechi. Inoltre un tracciato normale suggerisce che il residuo visivo sia superiore alla percezione della luce. Jan è convinto che siano possibili, mediante la valutazione dell’EEG, anche considerazioni prognostiche: in presenza di una adeguata organizzazione del ritmo alpha si potrà prevedere la possibilità per il paziente di riuscire a leggere lo stampatello.

ANOMALIE SISTEMICHE
In Letteratura, in associazione alla ACL, sono riportate numerose anomalie sistemiche interessanti in particolare l’apparato renale, scheletrico e cardiaco.
In alcuni casi la combinazione di questi sintomi dà luogo ad alcuni inquadramenti sindromici come ad esempio la Sindrome di Senior-Loken e la Sindrome di Saldino-Mainzer. Un quadro oculare simile a quello della ACL è stato descritto anche nella Sindrome di Joubert, in alcune patologie metaboliche o in malattie degenerative del SNC.

Sindrome di Senior-Loken
Senior e Loken per primi hanno descritto nel 1961 l’associazione tra una degenerazione tapetoretinica ed una malattia renale ereditata con modalità recessiva, la nefronoftisi giovanile.
Quest’ultima è caratterizzata dalla presenza di cisti della midollare renale associate a significativa atrofia cortico-tubulare e fibrosi interstiziale. A questa associazione furono in seguiti attribuiti diversi nomi tra cui Sindrome di Senior-Loken, distrofia familiare retinico-renale ecc.
Le alterazioni renali (nefronoftisi) sono precocemente associate a poliuria, polidipsia e anemia, e portano questi soggetti alla morte per insufficienza renale cronica.

Sindrome di Saldino-Mainzer
La sindrome di Saldino-Mainzer è simile alla sindrome di Senior-Loken per quanto riguarda le anomalie renali e retiniche ma presenta in aggiunta peculiari alterazioni scheletriche. Nei soggetti affetti, infatti, le epifisi delle falangi delle dita delle mani e dei piedi sono a forma di cono, la pelvi è ipoplasica e le epifisi prossimali sia del femore che dell’omero sono di dimensioni ridotte.
La forma a cono delle epifisi delle falangi delle dita deriva dalla precoce fusione dei centri epifisari, con conseguente brachidattilia. È utile ricordare che la patologia renale di per sé determina delle alterazioni scheletriche che sono però di carattere diverso rispetto a quelle sopra descritte.
Mainzer, inoltre, nella prima descrizione di questa sindrome, ha riportato anche la presenza di atassia cerebellare, reperto non riferito in molte segnalazioni successive.
Ellis (1984), invece, ha descritto altri dimorfismi ed altre anomalie sistemiche nel suo lavoro sulla Sindrome di Saldino-Mainzer: radice del naso appiattita, filtro lungo, labbro inferiore di dimensioni ridotte, palato ogivale, malformazioni dentarie, nevo della linea mediana, pectus carenato, soffio cardiaco, anomalie delle costole ed aumento della fosfatasi alcalina. Ellis avanza l’ipotesi che la sindrome di Senior-Loken e quella di Saldino-Mainzer siano entrambe ad eredità autosomica recessiva, che condividano la stessa eziopatogenesi e che la seconda rappresenti una espressione più completa della prima.
Lo stesso autore raccomanda di sottoporre tutti i soggetti con ACL ad una radiografia delle mani per escludere la sindrome di Saldino-Mainzer, per le importanti conseguenze renali ad essa associate. Tuttavia è noto che mentre le anomalie oculari sono estremamente precoci, le anomalie renali si rendono evidenti tra i 5-10 anni e la conformazione a cono delle epifisi delle falangi delle dita si osserva solo dopo i 2 anni di età.

Sindrome di Joubert
La sindrome di Joubert, una patologia autosomica recessiva caratterizzata da iperpnea episodica, movimenti oculari anomali, atassia, ritardo psicomotorio ed ipoplasia del verme cerebellare, può presentarsi anche con un quadro di distrofia retinica ed anomalie renali in cui le caratteristiche oculari sono simili a quelle descritte nella ACL.

Altre anomalie sistemiche
Esistono inoltre numerosi altri riferimenti bibliografici che riportano vari sintomi associati alla ACL. Moore e Taylor (1984) hanno descritto tre bambini con distrofia retinica, paralisi dei movimenti saccadici e movimenti di compenso del capo simili a quelli riscontrati nella aprassia oculomotoria di Cogan; all’indagine neuroradiologica era presente un quadro di ipoplasia del verme cerebellare. Russel (1988) ha descritto un gruppo di bambini con una distrofia retinica congenita associata a cardiomiopatia, obesità e bassa statura. Nel 1997 Ehara ha descritto una nuova sindrome autosomica recessiva caratterizzata da quadro oculare dell’ACL, bassa statura, deficit dell’ormone della crescita, ritardo mentale, disfunzione epatica ed acidosi metabolica.
Nel 5% dei soggetti con ACL è stata inoltre riscontrata la presenza di sordità neurosensoriale. Malattie metaboliche e patologie degenerative del SNC con quadro oculare simile a quello della ACL. Un quadro oculare simile a quello della ACL è stato descritto in diverse malattie metaboliche o in patologie degenerative del SNC: ad esempio A-betalipoproteinemia, ceroidolipofuscinosi neuronale infantile, malattie perossisomiali e mitocondriali. Nella ceroidolipofuscinosi infantile (malattia di Batten) l’ERG è spesso estinto o marcatamente ridotto, ma non è infrequente il reperto di potenziali evocati giganti.
L’A-betalipoproteinemia è una malattia autosomica recessiva che generalmente insorge tra i 6 e i 12 anni; i pazienti presentano atassia sensitiva, areflessia, riduzione della forza muscolare, steatorrea, piede cavo, segno di Babinski. Nelle fasi più avanzate della malattia compare una retinopatia pigmentosa. Un elemento distintivo è la presenza di acantociti nello striscio di sangue periferico. Alcune malattie perossisomiali, come la malattia di Refsum infantile, la malattia di Zellweger e la pseudo-Zellweger, presentano un quadro oculare simile a quello della ACL.
Anche nella retina umana normale sono stati individuati microperossisomi, pertanto nelle patologie perossisomiali, la loro assenza sembra essere alla base delle anomalie retiniche descritte.
La malattia di Refsum infantile è caratterizzata da ritardo mentale, retinopatia, sordità e accumulo sia di acido fitanico che di acidi grassi a catena molto lunga.
La malattia di Zellweger è caratterizzata da una grave compromissione dello sviluppo già in epoca neonatale, dimorfismi, retinopatia, sordità, epatomegalia e alterazioni renali.
La malattia pseudo-Zellweger è simile alla precedente ma non è causata da una alterazione degli enzimi perossisomiali, bensì dalla disfunzione di un cofattore enzimatico.
Tra i lavori che riportano la presenza di disfunzioni perossisomiali, compatibili con la diagnosi di malattia di Refsum infantile o di Zellweger, in soggetti precedentemente considerati affetti da ACL, ricordiamo quello di Ek del 1986 relativo alla descrizione di un bambino con anomalie biochimiche simili a quelle della malattia di Zellweger ed un quadro clinico caratterizzato da ritardo psicomotorio, ipotonia, areflessia, pupille dilatate non responsive alla luce, macula iperpigmentata e lieve epatomegalia; contrariamente ai soggetti con malattia di Zelleweger classica questo bambino non presentava però dimorfismi, anomalie scheletriche né segni di insufficienza surrenalica.
Un’altra segnalazione di particolare rilievo è quella di Castro-Gago (1996) che ha descritto il caso di due bambine di 6 mesi, entrambe affette da ACL con una disfunzione mitocondriale associata. Una delle due bambine presentava microcefalia, alcuni caratteri dismorfici (micrognatia e collo corto), riflessi osteotendinei deboli e un ritardo psicomotorio grave. Il fundus appariva atrofico, l’ERG, come atteso, estinto così come la risposta ai potenziali evocati visivi (sia flash che pattern reversal). L’acido lattico appariva costantemente elevato (21-38 mg/dl; con valori di riferimento < 20 mg/dl). La seconda bambina non presentava invece né note dismorfiche né ritardo psicomotorio. Il fundus, inoltre, aveva un aspetto a sale e pepe. Anche in questo caso i potenziali evocati visivi erano alterati: era possibile ottenere una risposta, ma la latenza era aumentata. L'acido lattico oscillava tra valori pari a 22-36 mg/dl (v. r. < 20 mg/dl). Nei due casi la RMN e l'EEG erano nella norma. Mentre la biopsia muscolare della prima bambina mostrava reperti aspecifici (variazione di calibro delle fibre muscolari, nuclei in posizione interna e predominanza di fibre di tipo I), nel secondo caso sono state evidenziate delle "ragged red fibers". L'analisi degli enzimi mitocondriali ha confermato in entrambi i casi la riduzione della citocromo C ossidasi, della succinato deidrogenasi, della NADH citocromo C reduttasi e della succinato citocromo C reduttasi. La seconda bambina presentava in aggiunta una diminuzione dei livelli di NADH deidrogenasi. L'analisi del DNA mitocondriale delle due pazienti non ha evidenziato la mutazione puntiforme (posizione 11778) tipica della neuropatia ottica ereditaria di Leber. Sulla base di questa segnalazione, Castro-Gago suggerisce che l'ACL possa essere dovuta, per lo meno in alcuni casi, ad una alterazione della catena respiratoria mitocondriale. Questa ipotesi potrebbe spiegare l'eterogeneità clinica di questa malattia, a causa delle variazioni interindividuali nella distribuzione e nella quantità di mitocondri alterati. PECULIARITÀ DELLO SVILUPPO NEUROPSICHICO
È noto che la prima relazione madre-bambino sia alla base dello sviluppo dell’identità e delle altre relazioni oggettuali e che essa si basi, nei primi mesi di vita, sullo stabilirsi di un contatto visivo.
Altre modalità sensoriali intervengono in questo processo, ma hanno un ruolo secondario rispetto alla percezione visiva. Il bambino costruisce la propria identità, i suoi confini, il mondo esterno e il mondo interno attraverso questa modalità sensoriale. Anche la madre, per comunicare con il figlio, utilizza dei segnali (mimica facciale e sorriso), percepibili solo mediante la vista.
È segnalato da molti autori (Mazet) che le madri dei bambini ipovedenti sono particolarmente predisposte alla depressione, fattore che aggrava ulteriormente l’isolamento del bambino.
Generalmente le madri, nei primi 2-3 anni, attraversano un periodo di ostilità che successivamente è sostituito da uno stato depressivo, legato sia ai sensi di colpa per i propri sentimenti aggressivi, sia al proprio vissuto di incapacità. Non esiste una personalità tipica del bambino ipovedente, ma sono tuttavia riconoscibili alcune caratteristiche particolarmente frequenti: un livello d’ansia particolarmente elevato, il rifiuto della competizione, la mancanza di aggressività, la tendenza all’isolamento e alla passività; per contro non sono tipiche le reazioni di aggressività o di collera, più facilmente associate alla ipoacusia (Mazet).
Di particolare rilevanza è l’osservazione che, con il bambino cieco, alcuni genitori tendono ad instaurare un rapporto di dipendenza, ostacolando il raggiungimento dell’autonomia personale nella vita quotidiana.
In altri casi si assiste invece all’abbandono dal punto di vista affettivo. Anche i bambini con ACL presentano caratteristiche simili e, secondo alcuni autori, hanno un rischio maggiore di sviluppare complicanze psichiatriche.
Rogers ha confrontato due gruppi di bambini completamente ciechi: il primo includeva 5 pazienti affetti da ACL e il secondo bambini ciechi per cause diverse.
L’autore ha sottoposto i due gruppi a una batteria di tests: una scala di valutazione di sviluppo (Reynell-Zinkin) e due scale di valutazione comportamentale (Childhood Autism Rating Scale e Autism Behavior Checklist). Tutti i bambini affetti da ACL hanno presentato delle caratteristiche compatibili con la diagnosi di autismo secondo il DSM-III. Nessuno dei pazienti inclusi nel secondo gruppo rispondeva ai criteri diagnostici di autismo. Rogers ha ipotizzato che i sintomi autistici siano attribuibili a deficit neurologici, più che alla distorsione del rapporto madre- bambino sopra descritto. A questo proposito Rogers auspica di poter sottoporre a RMN i propri pazienti, per indagare la presenza delle alterazioni cerebellari descritte sia nei bambini affetti da ACL, sia nei bambini autistici. L’autore individua inoltre alcune differenze tra i soggetti affetti da ACL e i soggetti autistici normovedenti.
In particolare sottolinea la maggior incidenza di ritardo mentale nei bambini autistici normovedenti; pur riconoscendo che i pazienti con ACL presentano un ritardo di sviluppo in alcune aree (simboliche, sociali e del linguaggio), non si evidenzia un ritardo intellettivo. Inoltre Rogers afferma che in questi pazienti il linguaggio è parzialmente conservato.
Probabilmente la cecità, escludendo dal mondo visivo, determina un maggior investimento nelle funzioni linguistiche rispetto ai bambini autistici normovedenti.
Questo autore non esclude, però, che tale aspetto sia connesso al funzionamento intellettivo superiore dei soggetti con ACL.

Sviluppo psicomotorio
Un ritardo dello sviluppo psicomotorio è spesso presente nei primi tre anni di vita (Rogers) nei soggetti ipovedenti. Lo sviluppo dei bambini ciechi e normovedenti è simile fino ai 4 mesi di età, anche se i primi sono generalmente descritti come passivi e con una motilità povera agli arti superiori, più vivace agli arti inferiori.
La deambulazione è acquisita più tardivamente (verso i 2-3 anni).
A 7 mesi il soggetto ipovedente si volta verso una fonte sonora, ma solo a 11 mesi si protende verso un oggetto presentato con modalità sonora.
Del resto anche i bambini con normali facoltà visive utilizzano i suoni per localizzare gli oggetti non prima dei 12 mesi, però la vista permette nei mesi precedenti il raggiungimento dello stimolo.
Secondo la Fraiberg le informazioni uditive non consentono di sviluppare il concetto di oggetto.
I bambini ciechi per sviluppare la costanza dell’oggetto utilizzano le informazioni tattili.
Il ritardo nel raggiungere gli oggetti determina, in parte, anche il ritardo nell’acquisizione del gattonamento e del cammino. La mancanza della visione non rafforza e porta anzi ad uno scarso investimento di alcune funzioni (ad esempio la manipolazione dell’oggetto e le funzioni motorie).
Lo sviluppo cognitivo avviene con un certo ritardo rispetto ai normovedenti, perchè la vista e la manipolazione non possono sostituire l’attività esplorativa. Questo ritardo tende comunque a colmarsi con l’età.
Anche il linguaggio dei bambini ipovedenti assume caratteristiche peculiari: presenta un arresto o una regressione nel secondo anno; il vocabolario dei bambini si arricchisce di poche parole o addirittura alcune vengono perse, le parole sono spesso ripetute in modo meccanico, senza che abbiano per il bambino dei riferimenti personali. Dopo i 3 anni il linguaggio progredisce, ma spesso continua ad essere utilizzato come mezzo di autostimolazione.
A questo proposito si utilizza il termine di “verbalismo”: lunghi discorsi solitari, ripetizioni di frasi, di parole il cui significato non è sempre comprensibile.
Stereotipie
Un altro aspetto che da sempre desta grande interesse sono le stereotipie nei bambini ciechi (“blindisms”). Si riconoscono due categorie di blindisms: una caratterizzata da movimenti di piccole parti del corpo (come lo strofinamento degli occhi) e l’altra in cui si riconoscono movimenti più ampi (gesti complessi, dondolamento).
Questi movimenti hanno in comune la ripetitività e possono essere osservati anche nei bambini autistici normovedenti o persino in soggetti normali; pertanto si preferisce usare il termine di comportamenti stereotipati.
Secondo alcuni autori il bambino cieco, non ricevendo stimolazioni visive, cerca di compensare questa mancanza aumentando il livello di stimoli sensoriali (tattili e vestibolari).
Uno studio di Fazzi e coll. in bambini ciechi ha evidenziato due categorie di comportamenti stereotipati: di evitamento (withdrawal blindism) e di aumento dell’attenzione (alerting blindism). Nel primo caso il bambino perde consapevolezza dell’ambiente, spesso in risposta a limitazione o frustrazione. Il tracciato EEG effettuato in tali circostanze presenta le caratteristiche della sonnolenza.
Nel secondo caso i movimenti sono meno ritmici, ma più complessi: compaiono in risposta alla scoperta di un nuovo stimolo che ha catturato la loro attenzione. È comunque indubbio che i comportamenti ripetitivi siano fonte di piacere e di scarica motoria.
La deprivazione sensoriale sembra essere alla base di questi atteggiamenti, ma non deve essere sottovalutata anche la componente di deprivazione sociale descritta nei bambini ciechi.
I comportamenti più comunemente osservati nei soggetti ipovedenti sono (Jan): il fissare le proprie mani, movimenti delle dita davanti ad una fonte luminosa, ammiccamento, sollevamento delle palpebre e dei globi oculari, il fenomeno oculo-digitale. I fattori scatenanti la comparsa del fenomeno oculo-digitale come già accennato sono variabili: frustrazione, ansia, stimolazioni eccessive e ambienti sconosciuti. Alcune teorie sono state proposte per la spiegazione di tale fenomeno. Lo strofinamento degli occhi sembra sia più comune nei soggetti con una minima percezione della luce; infatti la funzione residua permette la trasmissione della stimolazione visiva (fosfeni) che si produce strofinando gli occhi.
Secondo altri autori (Dekaban) lo strofinamento degli occhi è il risultato di fotofobia piuttosto che della ricerca di stimolazioni.
Un’altra interessante ipotesi è quella di Jan secondo cui il fenomeno oculo-digitale è un mezzo per provocare un rilascio di oppioidi endogeni.
Alcune osservazioni, effettuate negli animali, rilevano che eventi stressanti provocano analgesia, che è reversibile con la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. In questo modo potremmo fornire una spiegazione alla apparente insensibilità al dolore di questi soggetti e del motivo per cui tali comportamenti persistono.
Secondo Jan l’eye poking rappresenta il fenomeno più pericoloso per le possibili conseguenze (perdita visiva, cicatrici corneali, infezioni, distacco della retina, sanguinamenti intra oculari, cheratocono). Pertanto è auspicabile un intervento precoce per prevenire il fenomeno oculo-digitale (in particolare l’eye poking) e quindi i possibili danni ad esso correlati. Alcuni autori sono arrivati ad ipotizzare un intervento farmacologico (antagonisti della dopamina, inibitori del re-uptake di serotonina, antagonisti degli oppioidi, anticonvulsivanti e beta-bloccanti), ma al momento i risultati sono ancora deludenti.
Gli aspetti psicopatologici di questi fenomeni rappresentano invece una possibile area di intervento, anche se non vi sono studi specifici.

IPOTESI EZIOPATOGENETICHE
Le ipotesi eziopatogenetiche più accreditate nell’ACL sono essenzialmente due: la degenerazione precoce di una retina sviluppatasi normalmente o lo sviluppo alterato della retina.
Secondo Fulton si tratta di una aplasia retinica piuttosto che di una degenerazione, perchè la maggior parte dei pazienti non mostra un progressivo deterioramento della visione, ma un decorso piuttosto stabile.
Grazie alle nuove scoperte, particolare rilievo merita la descrizione degli aspetti genetici dell’ACL.

ASPETTI GENETICI
L’ACL è una malattia estremamente eterogenea non solo clinicamente ma anche geneticamente. L’eterogeneità genetica è stata ipotizzata fin dal 1963 quando Waardenburg ha descritto il caso di bambini sani nati da genitori affetti. I geni implicati nella ACL sono coinvolti nello sviluppo, nel funzionamento e nella protezione della retina.
Nella maggior parte dei casi la malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva; in letteratura sono però stati segnalati alcuni casi con trasmissione autosomica dominante (François). Questi casi, pubblicati negli anni ’60, non sembrano rispondere ai criteri diagnostici di ACL attualmente in uso, tanto che molti autori dubitano della correttezza della diagnosi.
Fino ad oggi sono stati mappati i seguenti sette geni:
• retGC1 (GUCY2D) sul cromosoma 17 (17p13): LCA1
• RPE65 sul cromosoma 1 (1p31): LCA2
• CRX sul cromosoma 19 (19q13.3)
• AIPL1 sul cromosoma 17 (17p13.1): LCA 4
• RPGRIP1 sul cromosoma 14 (14q11): LCA 6
• CRB1 sul cromosoma 1 (1q31-32.1)
• TULP1 sul cromosoma 6 (6p21.3)
Sono stati inoltre individuati due nuovi loci, sul cromosoma 14q24 (LCA3) e sul cromosoma 6q11-16 (LCA5), ma al momento, in queste regioni, non è stato ancora identificato alcun gene.
Il gene RetGC1, gene della guanilatociclasi specifica dei fotorecettori, codifica per una proteina essenziale implicata nella cascata del processo di fototrasduzione.
Nell’ACL la produzione di GMP ciclico è abolita, con compromissione del processo di eccitazione dei fotorecettori. Normalmente nella retina i fotorecettori convertono l’energia luminosa in segnali elettrici, attraverso un processo di trasduzione che utilizza una cascata enzimatica. Quando eccitati, i coni e i bastoncelli, mediante la rodopsina fotoreattiva, stimolano la fosfodiesterasi legata al GMP ciclico determinando così l’idrolisi del GMP ciclico e la chiusura dei canali GMP ciclico dipendenti.
Questo processo porta alla iperpolarizzazione della membrana per l’arresto dell’ingresso del calcio attraverso un processo di trasduzione che utilizza una cascata enzimatica.
Quando eccitati, i coni e i bastoncelli, mediante la rodopsina fotoreattiva, stimolano la fosfodiesterasi legata al GMP ciclico determinando così l’idrolisi del GMP ciclico e la chiusura dei canali GMP ciclico dipendenti. Questo processo porta alla iperpolarizzazione della membrana per l’arresto dell’ingresso del calcio attraverso i canali sopra menzionati. Il livello citosolico di calcio diminuisce stimolando la produzione di guanilato ciclasi che, sintetizzando GMP ciclico, permette la riapertura dei canali del calcio.
Nella ACL il GMP ciclico non può essere riportato ai livelli determinati dall’oscurità, per la compromissione dell’enzima guanilato ciclasi, determinando una situazione equivalente ad una esposizione continua alla luce durante il periodo in cui si sviluppano i fotorecettori.
Considerando che per l’attività della guanilato-ciclasi retinica sono necessarie specifiche proteine attivanti la guanilato-ciclasi stessa (GCAPs), Perrault et al (1996) avanzarono l’ipotesi che alcuni casi di ACL non correlati alla regione 17p13 potessero essere correlati a mutazioni nel gene che codifica per l’attivatore 1 della guanilato ciclasi sul cromosoma 6p21.1.
L’RPE 65 è un gene specifico dell’epitelio retinico pigmentato e codifica per una proteina implicata nel metabolismo della vitamina A, precursore del pigmento retinico fotoeccitabile (rodopsina).
Il gene CRX codifica per un fattore di trascrizione di diversi geni retinici ed è essenziale sia per il trofismo che per lo sviluppo precoce dei fotorecettori. Questa proteina è implicata anche nella distrofia dei coni progressiva autosomica dominante, sebbene la mutazione sia in posizione diversa.
Secondo Freud la mutazione della proteina CRX, responsabile della ACL, è compatibile con una modalità di trasmissione autosomica recessiva, nonostante nei suoi pazienti non si siano evidenziate alterazioni dell’altro allele CRX. L’autore suppone infatti che il secondo allele possa presentare una mutazione diversa (di un promoter della CRX o di un gene diverso che interagisca con tale proteina). L’unica proteina, fino ad oggi conosciuta, che possa avvalorare l’ipotesi digenica (mutazione della CRX e di un gene diverso sul secondo allele) è un fattore di trascrizione retinica (NRL), di cui non sono ancora disponibili dati certi.
L’AIPL1 è un gene espresso a livello di fotorecettori e della ghiandola pineale.
L’RPGRIP1 codifica per la proteina “retinitis pigmentosa GTPasi regulator interacting protein”.
La funzione biochimica del CRB1 è attualmente sconosciuta. Il confronto tra il CRB1 e la proteina omologa della Drosophila Melanogaster (CRB) suggerisce che potrebbe essere coinvolto nello sviluppo neuronale della retina.
TULP1 codifica per la proteina TUBBY-like 1 ed è stata associato con il fenotipo ACL in un’unica famiglia della Repubblica Domenicana.
Correlazioni genotipo-fenotipo e decorso clinico
Come già sottolineato nel capitolo relativo alle caratteristiche oftalmologiche, sono stati effettuati diversi tentativi di correlare il genotipo con il fenotipo e con l’andamento clinico.
Gli studi più importanti sono stati compiuti dalla Dott.ssa Perrault (1999) e dalla Dott.ssa Dharmaraj (2000) che hanno confrontato l’andamento del deficit visivo nei soggetti con mutazione del gene RetGC1 e in quelli con mutazione del gene RPE65.
Il lavoro della Dott.ssa Perrault ha evidenziato un transitorio miglioramento del residuo visivo nei casi RPE65 ed una stazionarietà in quelli RetGC1; inoltre mentre questi ultimi presentavano una severa fotofobia ed un’evidente ipermetropia, i primi mostravano una moderata o assente ipermetropia e talvolta una lieve miopia.
Secondo lo studio effettuato dalla Dott.ssa Dharmaraj, invece, i soggetti con mutazioni del gene RetGC1 hanno presentato un andamento stabile nel tempo, mentre quelli con mutazione RPE65 hanno mostrato una progressiva riduzione del visus. In quest’ultimo studio sono stati valutati anche i casi con mutazione CRX che presentavano un quadro stazionario.

PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Fino ad oggi sono state prese in considerazione diverse linee di intervento comprendenti: il trapianto di retina e di cellule staminali, terapie farmacologiche (per pazienti con retina anatomicamente normale ma non funzionante).
Nel 2001 Acland et al dimostrarono, per la prima volta, la possibilità di ristabilire la visione mediante la terapia genica in un modello animale di retinopatia umana, utilizzando un animale di grossa taglia, un cane. Il metodo di questi studiosi era basato sull’uso di virus ricombinanti che trasportavano il gene RPE65, wild-type, in un cane affetto da una grave e precoce compromissione della vista analoga a quello riscontrata nei soggetti affetti da ACL.
Questa terapia si è rivelata efficace solo per le mutazioni RPE65.
Nonostante queste premesse, un trattamento per l’ACL, concreto e largamente applicabile, è ancora una prospettiva piuttosto lontana.
In considerazione di ciò, l’importanza di un intervento riabilitativo precoce non deve essere sottovalutata.
Gli obiettivi prioritari di tale intervento sono: facilitare le acquisizioni posturo-motorie mediante l’utilizzo di abilità compensatorie quali tatto ed udito che devono essere al meglio integrate e massimizzate; assicurare al bambino una stabilità emozionale ed ambientale; fornire supporto alla famiglia, in particolare un supporto psicologico alla madre.

CONCLUSIONI
La ACL è una patologia estremamente eterogenea, relativamente alla quale molto resta ancora da chiarire, nonostante le recenti scoperte genetiche. In particolare non è ancora stata definita un’adeguata classificazione delle varie forme cliniche riportate le cui diversità devono ancora essere stabilite così come la relazione tra le varianti fenotipiche e quelle genotipiche.
Le forme di ACL associate ad alterazioni neurologiche e sistemiche, non riconducibili a malattie metaboliche note, risultano ancora di incerta classificazione nosografica, tanto che molti autori le escludono dalla diagnosi.
Le odierne tecniche di indagine permettono una migliore individuazione dei sottotipi della malattia e di rivedere, eventualmente reinquadrando, i casi finora noti di ACL. È però importante che le metodiche di valutazione clinica e strumentale di tali soggetti vengano uniformate e che terapie efficaci vengano individuate.
L’Associazione Italiana Amaurosi Congenita di Leber (IALCA), nata nel 2000, si occupa di promuovere attività di studio e ricerca sull’ACL e di sostenere le famiglie di bambini affetti.
I bambini conosciuti e seguiti in varie misure dall’Associazione sono 50.
I piccoli vengono seguiti con controlli clinici e strumentali regolari, osservazioni cognitive e di gioco.
Numerosi esami vengono fatti per escludere patologie sistemiche (con complicanze renali), metaboliche e degenerative.
Sono in atto numerose collaborazioni con Centri italiani e stranieri per approfondire gli aspetti genetici e i rischi di complicanze delle malattie anche ai fini di individuare possibili strade terapeutiche.
La ricerca continuerà con i seguenti obiettivi:
• allestimento delle linee linfoblastoidi dei bambini affetti e delle loro famiglie, ed estrazione DNA da inviare ai collaboratori nazionali ed internazionali per lo studio genetico effettuato su 18 famiglie
• ricerca delle mutazioni note responsabili dell’ACL: eseguita l’indagine in 20 soggetti relativa a due geni (AIPL1, CRX); è in corso l’indagine relativa ai restanti geni noti
• studio delle forme con coinvolgimento renale e l’analisi dei loci genici della sindrome di Senior-Loken: inviati i campioni relativi a 10 famiglie del campione
• studio di linkage sui soggetti in cui non siano documentate mutazioni dei geni noti
• studio trials di sperimentazione terapeutica sull’uomo
È previsto un proseguimento del progetto nei prossimi due anni.

ASSOCIAZIONE ITALIANA AMAUROSI CONGENITA di LEBER – IALCA – ONLUS

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Testo a cura di
E. Fazzi, B. Scelsa, S. Signorini, A. Pagani, A. Luparia
Dipartimento di Clinica Neurologica e Psichiatrica dell’Età Evolutiva – IRCCS C.Mondino
Università di Pavia – Direttore Prof. G.Lanzi